在本文中，我们将描述Cox回归模型，并提供使用R软件的实例。

需要进行多元统计建模

在临床研究中，有许多情况下，几个已知量（称为协变量）可能影响患者。

统计模型是一个经常使用的工具，可以同时分析多个因素的生存情况。另外，统计模型提供了每个因素的效应大小。

Cox比例风险模型的基础

该模型的目的是同时评估几个因素对生存的影响。换句话说，它使我们能够检查特定因素在特定时间点如何影响特定事件（例如，感染，死亡）的发生率。这个速度通常被称为危险率。预测变量（或因子）在生存分析文献中通常被称为协变量。

Cox模型由h（t）表示的危险函数表示。简而言之，危险函数可以解释为在时间t死亡的风险。可以估计如下：

h（t）=h0（t）×e×p（b1X1+b2X2+。。。+bpXp）H（Ť）=H0（Ť）×ËXp（b1X1+b2X2+。。。+bpXp）

换言之，高于1的风险比指示与事件概率正相关的协变量，并因此与生存期的长短负相关。

综上所述，

HR = 1：没有效果

HR<1：减少危险

HR> 1：危害增加

请注意，在癌症研究中：

危险比> 1（即：b> 0）的协变量被称为不良预后因素

危险比<1（即：b <0）的协变量被称为良好的预后因子

Cox模型的一个关键假设是，观察组（或患者）的危险曲线应该是成比例的并且不能交叉。

因此，考克斯模型是一个比例 - 危险模型：任何一组中事件的危险性是其他危险的常数倍数。这一假设意味着，如上所述，各组的危险曲线应该是成比例的，不能交叉。

换句话说，如果一个人在某个初始时间点有死亡风险，是另一个人的两倍，那么在所有的晚些时候，死亡风险仍然是两倍。

计算R中的Cox模型

安装并加载所需的R包

我们将使用两个R包：

生存计算生存分析

幸存者可视化生存分析结果

安装软件包

install.packages(c("survival","survminer"))

加载包

library("survival")library("survminer")

R函数来计算Cox模型：coxph（）

函数coxph（）[在生存包中]可用于计算R中的Cox比例风险回归模型。

简化格式如下：

coxph(formula,data,method)

公式：以生存对象为响应变量的线性模型。Survival对象是使用Surv（）函数创建的，如下所示：Surv（time，event）。

数据：包含变量的数据框

方法：用于指定如何处理关系。默认是\'efron\'。其他选项是“breslow”和“确切”。默认的“efron”通常比一度流行的“breslow”方法更受欢迎。“确切”的方法计算密集得多。

示例数据集

我们将在生存R软件包中使用肺癌数据。

data("lung")head(lung)

inst：机构代码

时间：以天为单位的生存时间

状态：审查状态1 =审查，2 =死亡

年龄：年龄

性别：男= 1女= 2

ph.ecog：ECOG表现评分（0 =好5 =死）

ph.karno：Karnofsky表现评分（bad = 0-好= 100）由医师评定

pat.karno：Karnofsky表现评分由患者评估

膳食：餐时消耗的卡路里

wt.loss：过去六个月的体重下降

计算Cox模型

我们将使用以下协变量进行Cox回归：年龄，性别，ph.ecog和wt.loss。

我们首先计算所有这些变量的单变量Cox分析;那么我们将使用两个变量来拟合多变量cox分析来描述这些因素如何共同影响生存。

单变量Cox回归

单变量Cox分析可以计算如下：

res.cox<-coxph(Surv(time,status)~sex,data=lung)res.cox

Call:coxph(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)coef exp(coef) se(coef) z psex -0.531 0.588 0.167 -3.18 0.0015Likelihood ratio test=10.6 on 1 df, p=0.00111n= 228, number of events= 165

Cox模型的函数summary（）产生更完整的报告：

summary(res.cox)

Call:coxph(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)n= 228, number of events= 165coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)sex -0.5310 0.5880 0.1672 -3.176 0.00149 **---Signif. codes: 0 \'***\' 0.001 \'**\' 0.01 \'*\' 0.05 \'.\' 0.1 \' \' 1exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95sex 0.588 1.701 0.4237 0.816Concordance= 0.579 (se = 0.022 )Rsquare= 0.046 (max possible= 0.999 )Likelihood ratio test= 10.63 on 1 df, p=0.001111Wald test = 10.09 on 1 df, p=0.001491Score (logrank) test = 10.33 on 1 df, p=0.001312

Cox回归结果可以解释如下：

统计显着性。标记为“z”的列给出了Wald统计值。它对应于每个回归系数与其标准误差的比率（z = coef / se（coef））。wald统计评估是否beta（ββ）系数在统计上显着不同于0。从上面的输出，我们可以得出结论，变量性别具有高度统计学意义的系数。

回归系数。Cox模型结果中要注意的第二个特征是回归系数（coef）的符号。一个积极的信号意味着危险（死亡风险）较高，因此对于那些变量值较高的受试者，预后更差。变量性被编码为数字向量。1：男，2：女。Cox模型的R总结给出了第二组相对于第一组，即女性与男性的风险比（HR）。性别的β系数= -0.53表明在这些数据中，女性的死亡风险（低存活率）低于男性。

危害比例。指数系数（exp（coef）= exp（-0.53）= 0.59）也称为风险比，给出协变量的效应大小。例如，女性（性别= 2）将危害降低了0.59倍，即41％。女性与预后良好相关。

风险比的置信区间。总结结果还给出了风险比（exp（coef））的95％置信区间的上限和下限，下限95％界限= 0.4237，上限95％界限= 0.816。

全球统计学意义的模型。最后，输出为模型的总体显着性提供了三个替代测试的p值：可能性比率测试，Wald测试和得分logrank统计。这三种方法是渐近等价的。对于足够大的N，他们会得到相似的结果。对于小N来说，它们可能有所不同。似然比检验对于小样本量具有更好的表现，所以通常是优选的。

要一次性将单变量coxph函数应用于多个协变量，请输入：

covariates<-c("age","sex","ph.karno","ph.ecog","wt.loss")univ_formulas<-sapply(covariates,function(x)as.formula(paste(\'Surv(time, status)~\',x)))univ_models<-lapply(univ_formulas,function(x){coxph(x,data=lung)})# Extract datauniv_results<-lapply(univ_models,function(x){x<-summary(x)p.value<-signif(x$wald["pvalue"],digits=2)wald.test<-signif(x$wald["test"],digits=2)beta<-signif(x$coef[1],digits=2);#coeficient betaHR<-signif(x$coef[2],digits=2);#exp(beta)HR.confint.lower<-signif(x$conf.int[,"lower .95"],2)HR.confint.upper<-signif(x$conf.int[,"upper .95"],2)HR<-paste0(HR," (",HR.confint.lower,"-",HR.confint.upper,")")res<-c(beta,HR,wald.test,p.value)names(res)<-c("beta","HR (95% CI for HR)","wald.test","p.value")return(res)#return(exp(cbind(coef(x),confint(x))))})res<-t(as.data.frame(univ_results,check.names=FALSE))as.data.frame(res)

beta HR (95% CI for HR) wald.test p.valueage 0.019 1 (1-1) 4.1 0.042sex -0.53 0.59 (0.42-0.82) 10 0.0015ph.karno -0.016 0.98 (0.97-1) 7.9 0.005ph.ecog 0.48 1.6 (1.3-2) 18 2.7e-05wt.loss 0.0013 1 (0.99-1) 0.05 0.83

上面的输出显示了与总体生存相关的每个变量的回归β系数，效应大小（作为危害比给出）和统计显着性。每个因素通过单独的单变量Cox回归评估。

从上面的输出中，

变量性别，年龄和ph.ecog具有高度统计学意义的系数，而ph.karno的系数不显着。

年龄和ph.ecog有正的beta系数，而性别有负系数。因此，年龄越大和ph.ecog越高，生存率越差，而女性（性别= 2）与更好的生存相关。

现在我们要描述这些因素如何共同影响生存。为了回答这个问题，我们将执行多元Cox回归分析。由于变量ph.karno在单变量Cox分析中不显着，我们将在多变量分析中跳过它。我们将3个因素（性别，年龄和ph.ecog）纳入多变量模型。

多变量Cox回归分析

时间常数协变量的死亡时间的Cox回归如下所示：

res.cox<-coxph(Surv(time,status)~age+sex+ph.ecog,data=lung)summary(res.cox)

Call:coxph(formula = Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung)n= 227, number of events= 164(1 observation deleted due to missingness)coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)age 0.011067 1.011128 0.009267 1.194 0.232416sex -0.552612 0.575445 0.167739 -3.294 0.000986 ***ph.ecog 0.463728 1.589991 0.113577 4.083 4.45e-05 ***---Signif. codes: 0 \'***\' 0.001 \'**\' 0.01 \'*\' 0.05 \'.\' 0.1 \' \' 1exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95age 1.0111 0.9890 0.9929 1.0297sex 0.5754 1.7378 0.4142 0.7994ph.ecog 1.5900 0.6289 1.2727 1.9864Concordance= 0.637 (se = 0.026 )Rsquare= 0.126 (max possible= 0.999 )Likelihood ratio test= 30.5 on 3 df, p=1.083e-06Wald test = 29.93 on 3 df, p=1.428e-06Score (logrank) test = 30.5 on 3 df, p=1.083e-06

所有三个整体测试（可能性，Wald和得分）的p值都是显着的，表明该模型是显着的。这些测试评估了所有的beta（ββ）为0.在上面的例子中，检验统计是完全一致的，综合零假设被完全拒绝。

在多变量Cox分析中，协变量性别和ph.ecog仍然显着（p<0.05）。然而，协变量年龄并不显着（P = 0.23，这比0.05）。

性别p值为0.000986，危险比HR = exp（coef）= 0.58，表明患者性别和死亡风险降低之间有很强的关系。协变量的风险比可以解释为对风险的倍增效应。例如，保持其他协变量不变，女性（性别= 2）将危害降低0.58倍，即42％。我们的结论是，女性与良好的预后相关。

类似地，ph.ecog的p值是4.45e-05，危险比HR = 1.59，表明ph.ecog值与死亡风险增加之间的强关系。保持其他协变量不变，ph.ecog值越高，生存率越差。

相比之下，年龄的p值现在是p = 0.23。风险比HR = exp（coef）= 1.01，95％置信区间为0.99至1.03。由于HR的置信区间为1，这些结果表明，年龄在调整了ph值和患者性别后对HR的差异的贡献较小，并且仅趋向显着性。例如，保持其他协变量不变，额外的年龄会导致每日死亡危险因素为exp（beta）= 1.01或1％，这不是一个重要的贡献。

可视化估计的生存时间分布

已经将Cox模型拟合到数据中，可以在特定风险组的任何给定时间点可视化预测的存活比例。函数survfit（）估计生存比例，默认情况下为协变量的平均值。

# Plot the baseline survival functionggsurvplot(survfit(res.cox),color="#2E9FDF",ggtheme=theme_minimal())

我们可能希望展示估计的生存如何取决于感兴趣的协变量的值。

考虑到，我们要评估性别对估计生存概率的影响。在这种情况下，我们构建一个两行的新数据框，每个性别值一个;其他协变量被固定为它们的平均值（如果它们是连续变量的话）或者它们的最低水平（如果它们是离散变量的话）。对于虚拟协变量，平均值是数据集中编码1的比例。这个数据帧通过newdata参数传递给survfit（）：

# Create the new datasex_df<-with(lung,data.frame(sex=c(1,2),age=rep(mean(age,na.rm=TRUE),2),ph.ecog=c(1,1)))sex_df

sex age ph.ecog1 1 62.44737 12 2 62.44737 1

# Survival curvesfit<-survfit(res.cox,newdata=sex_df)ggsurvplot(fit,conf.int=TRUE,legend.labs=c("Sex=1","Sex=2"),ggtheme=theme_minimal())

转自： https://www.sohu.com/a/205899780_826434